原創(chuàng) 木易洋 藥事縱橫 2021-06-28
粉體即無(wú)數(shù)個(gè)固體粒子所組成的集合體，而粉體學(xué)顧名思義就是研究粉體基本性質(zhì)的一門科學(xué)。我們?nèi)粘？蒲泄ぷ髦蓄l繁提及的“粒”、“粉”等均屬于粉體，兩者的區(qū)別主要在于粒徑差異，粒徑＜100μm稱之為“粉”，由于粒徑較小，粒子之間容易產(chǎn)生相互作用，故流動(dòng)性較差；粒徑＞100μm稱之為“粒”，跟“粉”相反，由于粒子自重大于其粒子間產(chǎn)生的相互作用，流動(dòng)性較好。藥物的粉體學(xué)性質(zhì)主要包含有：粒子的形狀及大小、粒徑分布、密度、流動(dòng)性、潤(rùn)濕性或吸濕性等，由于我們?cè)谌粘５闹苿┭邪l(fā)工作中經(jīng)常需要對(duì)API或輔料進(jìn)行粉碎、混合、過(guò)篩等處理，有時(shí)候原料粉體學(xué)性質(zhì)較差，還會(huì)選擇一些粉體學(xué)性質(zhì)優(yōu)良的輔料來(lái)改善主藥的粉體學(xué)性質(zhì)等，這么處理操作的目的其實(shí)主要就是想通過(guò)改善粉體性質(zhì)使之可以滿足后續(xù)制劑加工的操作要求，所以粉體學(xué)性質(zhì)的研究在固體制劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用中占據(jù)非常重要的地位，如果原料或顆粒的粉體學(xué)性質(zhì)較差，例如其流動(dòng)性較差，可能會(huì)影響片劑的壓片或散劑的分裝劑量；亦或者藥物的孔隙率、或孔隙形狀等會(huì)影響片劑的崩解、溶出乃至對(duì)吸收產(chǎn)生一定的影響，所以接下來(lái)就想和大家一起分享一下在制劑研究工作中主要研究哪些粉體學(xué)性質(zhì)以及其對(duì)制劑工藝可能造成哪些影響。粉體粒子的基本性質(zhì)研究1. 粉體密度及空隙率粉體密度即單位體積粉體的質(zhì)量，因?yàn)榱Ｗ颖砻娲植凇⒂械男螤畈灰?guī)則，所以粒子互相填充時(shí)就會(huì)存在孔隙，還有的粒子內(nèi)部存在孔隙，故粉體的體積和密度就被賦予不同的含義。在固體制劑工作中粉體密度的表示方法有松密度和振實(shí)密度之分，將粉體填充于測(cè)量容器中不施加任何外力作用下質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積所測(cè)得的密度為松密度，又稱之為堆密度；施加一定的外力，粉體在振動(dòng)作用下使其自由堆積的物料不斷被振實(shí)，隨著振蕩次數(shù)的不斷變化而變化，最終振蕩體積不再發(fā)生變化時(shí)表明物料被填充到最緊密的狀態(tài)，其所得到的密度即為振實(shí)密度。粉體流動(dòng)性表示方法之一時(shí)用壓縮度來(lái)表示，壓縮度=（振實(shí)密度-松密度）/振實(shí)密度，一般而言，如果測(cè)得的松密度和振實(shí)密度相差較大，說(shuō)明物料的流動(dòng)性較差，即壓縮度值越高，壓縮度20%以下時(shí)流動(dòng)性較好，壓縮度增大時(shí)則代表其流動(dòng)性下降，這樣就有可能導(dǎo)致在壓片或灌裝膠囊時(shí)出現(xiàn)片重或粒重波動(dòng)較大的現(xiàn)象。空隙率即粉體層中空隙所占的比率。空隙率也是對(duì)粉體加工性質(zhì)和制劑質(zhì)量有著較大影響的參數(shù)之一，因?yàn)榭障堵实拇笮?huì)影響著藥物的崩解和溶出行為，一般來(lái)講，孔隙率較大，崩解溶出較快，藥物在體內(nèi)更容易被人體吸收。它一般可以通過(guò)計(jì)算真密度求得，也可以用氣體吸附法、壓泵法等測(cè)定。
2. 休止角測(cè)定休止角即指將粉體堆積成盡可能陡的圓錐體形狀的堆，其自由表面與水平面之間的夾角，它是表征粉體流動(dòng)性能的另一指標(biāo)，常用的測(cè)定方法有注入法、排出法、傾斜角法等，不同的方法所得到的休止角數(shù)據(jù)可能會(huì)有所差異，重現(xiàn)性還是比較差的，尤其是對(duì)于一些粒徑比較小的粉體或粘性比較大的粉體，其流動(dòng)性較差因而測(cè)得的休止角一般會(huì)比較大。一般認(rèn)為，休止角≤30°，代表粉體流動(dòng)性較好；休止角≤40°，可以滿足生產(chǎn)過(guò)程中流動(dòng)性的需要；＞40°則代表其流動(dòng)性差，可能會(huì)影響散劑或膠囊劑的分裝劑量或片劑的壓片片重波動(dòng)會(huì)比較大，需要采取一定的措施來(lái)解決上述問(wèn)題。
3.徑、篩分徑、有效徑、比表面積等價(jià)徑等，粒子的測(cè)定方法亦有很多，其中篩分法是粒徑和粒徑分布測(cè)量中使用最廣、最簡(jiǎn)單快速的方法，篩分法的測(cè)定方法：將不同型號(hào)的篩網(wǎng)由粗到細(xì)按照篩號(hào)順序從上到下排列，根據(jù)中國(guó)藥典規(guī)定的方法稱取一定量的粉體將其置于最上層篩網(wǎng)，在篩分儀中振動(dòng)一定的時(shí)間，然后稱量各個(gè)篩網(wǎng)的粉體重量，求得不同篩網(wǎng)上粉體分布的重量百分?jǐn)?shù)，由此即可得到篩分的粒徑分布及平均粒徑。我們通常用用頻率分布來(lái)表示各個(gè)粒徑相對(duì)應(yīng)的粒子占全體粒子群的百分比，用中間體粒徑D50來(lái)表征粉體的平均粒徑，中間粒徑即指50%的粒子的粒徑均小于該值的粒徑。粒子的粒徑及粒徑分布會(huì)對(duì)粉體的流動(dòng)性產(chǎn)生一定的影響，粒徑較小時(shí)粒子之間的摩擦力較大，休止角較大，故流動(dòng)性較差，當(dāng)粒徑＞200μm的時(shí)候，普遍認(rèn)為粉體的流動(dòng)性較好，休止角變小。
例如尼美舒利片劑的顆粒性質(zhì)研究顯示：隨著顆粒粒徑分布標(biāo)準(zhǔn)偏差和休止角的增大，所得到的片劑片重差異極值也隨之增大。顆粒的粒徑分布和休止角對(duì)片重的影響，主要體現(xiàn)在壓片時(shí)顆粒的流動(dòng)性能上，改善流動(dòng)性能可有效解決這一問(wèn)題。
粉體性質(zhì)對(duì)工藝影響
1 . 混合均勻度問(wèn)題影響物料混合均勻度的因素有很多，其中粉體學(xué)性質(zhì)所產(chǎn)生的影響原因包括有：a) 粒徑分布不均，粒徑大小差異較大，粒徑分布不均，可能會(huì)導(dǎo)致混合均勻度較差，所以一般會(huì)對(duì)物料進(jìn)行一定的預(yù)處理，例如粉碎、過(guò)篩等，得到的粒徑較小、粒徑分布較為均勻可改善這一問(wèn)題；b) 粉體密度差異較大，密度低的上浮、密度大的下沉導(dǎo)致混合均勻度較差；c) 粒子形態(tài)不規(guī)則、表面粗糙等亦會(huì)造成粒子之間不易混合均勻；d) 粘性較強(qiáng)的粒子之間容易產(chǎn)生聚集，或粒子粒徑過(guò)小，導(dǎo)致粒子之間的靜電吸附作用過(guò)強(qiáng)，均會(huì)導(dǎo)致混合均勻度較差的問(wèn)題。2. 固體制劑充填裝量問(wèn)題如果粉體的流動(dòng)性能較差，則會(huì)對(duì)散劑、膠囊或片劑等固體制劑的裝填過(guò)程產(chǎn)生很大影響。如果顆粒的粒徑分布較寬，大、小粒徑容易在裝填過(guò)程中發(fā)生分離現(xiàn)象，導(dǎo)致堆密度產(chǎn)生一定差異，最終就會(huì)造成填充不均的問(wèn)題；如果粉體的粒度過(guò)大，還可能會(huì)造成嚴(yán)重的重量偏差問(wèn)題，所以一般在流動(dòng)性滿足生產(chǎn)的條件下，粒徑越小越容易避免充填不均的問(wèn)題。3. 片劑裂片問(wèn)題粉體學(xué)性質(zhì)還可能造成片劑在壓片過(guò)程中出片裂片的風(fēng)險(xiǎn)，比如如果粉體中細(xì)粉過(guò)多，那么在壓片過(guò)程中容易造成粘沖，且細(xì)粉過(guò)多，粒子之間排列堆積較為密實(shí)，會(huì)導(dǎo)致壓縮空氣不能及時(shí)排出，解壓后空氣體積膨脹而導(dǎo)致裂片問(wèn)題。 改善措施針對(duì)以上該問(wèn)題，可以從以下幾方面來(lái)做改善：a) 可以通過(guò)造粒，采用高速剪切濕法制粒、流化床一步制粒或干法制粒等工藝進(jìn)行造粒，改善粉體過(guò)細(xì)的問(wèn)題，改善粉體的流動(dòng)性能，從而可以有效解決上述問(wèn)題；b) 使用不同的制粒工藝或使用不同種類或比例的粘合劑，可以有效增大顆粒密度，改善填充裝量不均的問(wèn)題；c) 加入助流劑，例如可以適當(dāng)提高潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的比例，或加入適量微粉硅膠或滑石粉，可以改善物料的流動(dòng)性能，改善粘沖問(wèn)題等。參考文獻(xiàn)
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[2] 粉體學(xué)基礎(chǔ)
[3] 藥物制劑的設(shè)計(jì)與研究
[4] 壓片物料的粉體學(xué)性質(zhì)與片劑成型性的關(guān)系
[5] 楊昕等, 片劑生產(chǎn)中顆粒粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)壓片質(zhì)量影響的初步探討[J].天津理工大學(xué)學(xué)報(bào)，2008,3(24):85-88
[6] 固體制劑處方前研究中的原料藥理化性質(zhì)考察
[7] 粉體性質(zhì)對(duì)制劑工藝影響
